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葫芦素B纳米混悬凝胶剂的制备及其体外透皮研究

2015/6/16 14:00:31      点击:

葫芦素B是从葫芦科等植物中提取得到的一个高度氧化的四环三萜类化合物,是葫芦素家族中含量最丰富的成员,具有多种生物活性。现代研究表明,CuB具有保肝、抗肝炎以及抗肿瘤等药理作用,临床上主要作为治疗肝炎和原发性肝癌的辅助药物。但CuB口服存在生物利用度低、胃肠道不良反应等缺陷。而透皮给药能避免胃肠道及肝脏首过代谢,可减小血药浓度波动,延长作用时间,减少用药次数。但CuB是难溶性药物,溶解度小、溶出速率慢会限制药物的经皮吸收,从而影响药效的发挥。纳米混悬凝胶(NS-gel)是基于纳米混悬体系的分子凝胶,即向纳米混悬溶液中加入凝胶材料形成透明稳定的三维网状结构。纳米混悬凝胶不但具有凝胶剂的优点,如生物相容性好、黏附性好、局部给药后易吸收,对皮肤和黏膜无刺激性,制备工艺简单等优点,而且具有纳米混悬剂的优势,如可提高难溶性药物的饱和溶解度、溶出度进而改善药物的生物利用度。

本文为提高CuB的经皮吸收,将CuB制成CuB纳米混悬凝胶剂(CuB-NS-gel)。在本研究中,采用高压均质法制备葫芦素B纳米混悬剂(CuBNS),再以卡波姆940为基质制成CuB-NS-gel,并利用Franz扩散池考察此剂型的体外透皮情况。

仪器

FSH-2型可调高速匀浆器(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司),Nano DeBEE高压均质机(苏州微流纳米生物技术有限公司),Winner801纳米激光粒度仪(济南微纳颗粒仪器股份有限公司),85-2数显恒温磁力搅拌器(江苏金坛荣华仪器制造有限公司),LC-20AT型高效液相色谱仪(SPD-M20A型紫外检测器,日本岛津公司),BAS124S型电子天平(北京市赛多利斯科学仪器有限公司),YB-P6型智能透皮试验仪(天津药典标准仪器厂)。

试药

CuB对照品(纯度>98%,上海源叶生物科技有限公司,批号: 130111),CuB原料药(纯度: 98%,南通飞宇生物科技有限公司,批号:120301),QBJ-E15羟丙甲纤维素(HPMCE-15,安徽山河药用辅料股份有限公司,批号: 130609),卵磷脂(上海太伟药业有限公司),十二烷基硫酸钠(SDS)、聚维酮K30(PVP-K30)、吐温-80(Tween-80)、泊洛沙姆-F68(Poloxamer-F68,北京凤礼精求商贸有限责任公司),卡波姆940(广州博峰化学有限公司),三乙醇胺(天津市永大化学试剂有限公司),丙二醇(北京化工厂),甲醇为色谱纯,水为二次蒸馏水,其他试剂均为分析纯。

方法与结果

本研究采用探头超声联合高压均质法制备CuB-NS。将一定量的稳定剂加入蒸馏水中,经超声分散均匀后,将1%CuB(W/V)粉末加入含有稳定剂的蒸馏水中,搅拌混匀,经过探头超声(16000r·min-1,5min)得到初混悬液,然后加入高压均质机中,在一定压力下循环数圈后制得相应的纳米混悬液。CuB-NS粒径及多分散度指数(PI)的测定取纳米混悬液适量稀释,采用Winner-801纳米激光粒度仪测定纳米混悬液平均粒径及PI,测定温度25℃。在纳米混悬剂的制备过程中,表面活性剂的种类和用量、高压均质的压力和循环圈数对NS的粒径和PI值影响较大。为制得平均粒径小、分布窄的纳米粒,对常用的稳定剂如Tween-80,SDS,卵磷脂,Poloxamer-F68,HPMCE-15,PVP-K30等进行筛选,在确定稳定剂种类和用量后,对高压均质压力和圈数进行考察。

讨论

外用凝胶剂可以避免口服存在的首过效应和一些不良的胃肠道刺激性,是一种理想的经皮给药制剂。卡波姆是一种常用的水溶性聚合物凝胶基质,当其与皮肤接触时,能够迅速润湿皮肤,增加皮肤的水合作用,有利于药物的吸收,其用量直接影响凝胶的黏度和释药性能,一般用量为0.5%~1%。预试验发现随着卡波姆用量的增加,凝胶的黏度增加,阻碍CuB的释放,故本试验选择卡波姆940的用量为0.5%。丙二醇是常用的保湿剂,也是经皮给药的常用辅助渗透促进剂,常用量为5%~10%,预试验发现丙二醇用量在5%~10%对凝胶剂的质量和透皮效果影响不大,故使用丙二醇的用量为5%。

难溶性药物CuB的油水分配系数logP为2.46,理应具有比较理想的经皮渗透性,但其溶解度小,溶出速率慢,限制了其透皮吸收。本文制备的CuB-NS-gel与CuB-gel相比,体外透皮效果明显改善,说明将药物粒径降至纳米级别,能够提高药物的饱和溶解度和溶出速率。此外,将纳米混悬液分散在凝胶基质中,可以减少纳米粒的聚集而增加稳定性。同时体系黏度的增加能够增加药物在皮肤表面的保留时间,有利于药物的经皮渗透,所以将纳米混悬剂与凝胶剂结合能够有效的改善药物的透皮效果,纳米混悬凝胶剂可用于CuB的透皮给药。