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奈韦拉平纳米混悬液的制备及大鼠体内药动学研究

2015/6/19 17:12:51      点击:

纳米混悬剂是近年来针对难溶性药物开发的一种新剂型,是通过少量表面活性剂或高分子材料做稳定剂、纳米级药物颗粒组成的多相分散体系。因纳米混悬剂具有巨大的表面积和显著减小的粒径,使药物的溶出速率和溶解度急剧增大,延长胃肠道滞留时间,减少进食与非进食对生物利用度的影响,提高口服生物利用度。本文选用高压均质法制备奈韦拉平纳米混悬剂,期望提高药物溶出速度,从而达到提高口服生物利用度的目的。

仪器与材料

高压均质机(苏州微流纳米生物技术有限公司);IKAT18ULTRA-TURRAX 高速剪切机(德国IKA集团公司);Mastersizer 2000型粒度分析仪(苏州微流纳米生物技术有限公司);Zetasizer Nano电位分析仪(英国马尔文仪器公司);JCM-6000扫描电镜(日本电子公司);RC-806溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司);1200高效液相色谱系统(美国安捷伦科技公司);BP200电子天平(德国赛多利斯集团公司)。

奈韦拉平对照品(中国食品药品检定研究院,批号:100641-201201),奈韦拉平原料药(上海迪赛诺生物医药有限公司,批号:N250601,含量≥99.8%);羟丙甲纤维素(HPMC,上海卡乐康包衣技术有限公司);羟丙基纤维素(HPC,上海卡乐康包衣技术有限公司);聚维酮K30(PVPK30,巴斯夫中国有限公司);吐温80(P80,上海申宇医药化工有限公司);泊洛沙姆188(F68,巴斯夫中国有限公司) ;十二烷基硫酸钠(SDS,湖州展望药业有限公司);水为纯化水。奈韦拉平口服混悬液(商品名: Veramune;规格:240ml∶2.4g;生产商:Roxane Laboratories)。Wister种大白鼠,体质量200±20g,雌雄各半。

方法与结果

含量测定;线性关系考察;Nev-NS制备工艺;稳定剂种类对Nev-NS性质的影响;均质压力对Nev-NS性质的影响;均质次数对Nev-NS性质的影响;Nev-NS制备方法验证与表征;Nev-NS粒径分布及Zeta电位测定;溶出度试验;大鼠药动学研究。

讨论

本研究采用高压均质法制备Nev-NS,首先通过对稳定剂种类的筛选,确定HPMC和SDS联合使用作为稳定剂,并在1200bar下均质10次,可以制备得到粒径分布在400nm左右的Nev-NS,通过3批验证性试验证实Nev-NS处方和制备工艺的重复性和稳定性较好。大鼠体内的药动学试验结果表明:口服Nev-NS与Nev原料药相比,Nev-NS可显著提高药物的口服生物利用度(1.55倍),主要是因为NS可在占整个肠道黏膜的1/4左右的派伊尔结中累积,并以完整的结构通过淋巴结集中的M细胞,将药物释放到循环系统中,这也是NS口服吸收的主要途径; 其次,是由于小肠黏膜环状皱褶上有大量突起的绒毛,而NS具有附着性,使得其易于接近,也易于黏附于肠黏膜细胞上,延长了胃肠道的滞留时间,从而提高了粒子的摄取量,促进了吸收。